代谢功能障碍相关脂肪肝(MASLD) 是一种日益严重的代谢紊乱，对全球健康构成了严峻挑战。然而，我们对其潜在分子机制的理解仍然有限。肝脏的小叶分区是一种组织特征，将肝脏从门静脉到中央静脉分为 1 区、2 区和 3 区，这些区域具有不同的基因表达谱。这种分区的破坏与 MASLD 的发展有关，但尚未得到充分探索。单细胞 RNA 测序、空间转录组学和空间代谢组学等前沿技术的应用有望阐明肝脏分区在疾病中的作用，为预防和治疗 MASLD 提供新的策略和目标。
GPR35 是一种孤儿 G 蛋白偶联受体，在调节脂肪组织中的脂质代谢、产热和炎症反应、维持能量稳态方面发挥作用。尽管 GPR35 已被视为 MASLD 的潜在治疗靶点，但它在脂肪肝进展中的确切作用以及它如何调节特定肝脏区域的代谢仍需要进一步研究。
近日，2024年5月31日，中国科学院大连化学物理研究所朴海龙教授团队在《生命代谢》杂志上发表了题为《空间多组学表征GPR35相关脂质代谢特征在MAFLD肝脏分区中》的文章。该研究利用空间代谢组学和空间转录组学深入研究肝脏分区特征，阐明GPR35在调控脂肪肝疾病中的作用(图1)。
研究人员初步发现，在高脂饮食(HFD)条件下，GPR35 确实在肝脏不同区域对多种代谢物和基因存在差异性调控。随后，研究人员利用空间转录组学和空间代谢组学技术，成功鉴定出 MASLD 进展中的关键基因和代谢物。
在空间转录组学分析中，研究人员发现GPR35能够调控不同肝区的脂质蓄积、炎症反应和代谢过程，特别是对肝脏2区的抗炎因子ELF4(E74类似E-26(ETS)转录因子4);1区的脂质稳态关键因子CIDEA(细胞死亡诱导DNA碎片因子α(DFFA)样效应物A);以及损伤反应相关基因SAA1/2/3(损伤反应相关基因血清淀粉样蛋白A1/2/3)有显著的调控作用，这些基因在特定的肝区表现出显著的变化。此外，在空间代谢组学分析中，研究人员发现3'，5'-环肌醇单磷酸酯(3'，5'-环状IMP)在中央静脉区的分布，在Gpr35 KO小鼠的肝区中显著减少。
本研究结果不仅明确了GPR35在肝脏分带及MASLD中的作用，还揭示了可能与GPR35功能相关的新基因和代谢物，为进一步研究GPR35调控脂质代谢的功能提供了新的视角，具有重要意义。这些发现对于开发MASLD新疗法也有指导意义，有望为脂肪肝的治疗和管理提供新的策略。
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