抗体(免疫球蛋白)是Y 形蛋白质，可以识别并中和特定病原体。它们靶向特定分子或细胞的能力使它们成为未来药物开发的有希望的候选者。然而，它们的轻链(抗体中有助于识别和结合特定抗原的部分)错误折叠和聚集，导致淀粉样变性，这种情况会导致体内并发症和组织功能障碍。在药物开发的背景下，抗体聚集可能会损害其与抗原结合的能力并降低其治疗潜力。然而，缺乏其聚合的详细结构信息是阻碍该领域进展的因素之一。因此，正在进行的努力旨在提供有关聚集体结构及其形成机制的详细报告，以推进抗体药物的开发。
在《自然通讯》杂志上发表的一项研究中，奈良科学技术研究所 (NAIST) 的 Shun Hirota 领导的日本研究小组最近通过 3D 结构域交换 (3D-DS) 提供了对抗体聚集过程中形成的结构的新见解。 )，蛋白质的特定区域在同一蛋白质的两个或多个分子之间交换的过程。3D-DS 过程已在多种蛋白质中观察到，但在本研究之前尚未在抗体轻链中观察到。
在他们的研究中，研究人员使用了抗体轻链的修改版本。在这种修饰形式中，通常与重链半胱氨酸形成二硫键的半胱氨酸 (Cys) 残基被丙氨酸 (Ala) 取代。这种改变使团队能够分离和研究抗体中有助于抗原结合的片段中 3D-DS 产生的结构。抗体轻链的 3D-DS 涉及二聚体(由两个相同亚基组成的结构)和四聚体(由两个二聚体和四个相同亚基组成的结构)的形成。“我们的研究首次报告了抗体轻链可变区 3D-DS 现象的原子级结构，”Hirota 指出。
抗体轻链 #4C214A 的尺寸排阻色谱显示该抗体以单个单体和四个亚基四聚体的形式存在。为了确定形成四聚体的区域，研究人员将抗体轻链分为可变区(Y 形抗体的尖端)和恒定区(Y 形抗体的中间部分)。他们发现可变区#4V L可以在单体和四聚体状态之间切换。
使用 X 射线晶体学和热力学模拟的进一步分析表明，四聚体的形成是由两个 3D-DS 二聚体之间发生的疏水相互作用驱动的。
与单体相比，四聚体具有更刚性的β-折叠结构，使其灵活性较差。3D-DS 四聚体的形成可以通过降低灵活性来帮助防止蛋白质聚集，从而可能避免不溶性聚集体的形成。另一方面，3D-DS 可能促进抗体的聚集。
Hirota 总结道：“这些发现不仅阐明了抗体轻链的结构域交换结构，而且有助于控制抗体质量并推进未来分子识别剂和药物的开发。”
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