布法罗大学的研究发现，肾脏关键组成部分的起源失误是如何导致婴儿胱氨酸病的，这是一种罕见的疾病，会显着缩短患者的寿命。该研究于 11 月 30 日发表在 《国际分子科学杂志》上，揭示了导致该疾病的机制可以通过基因组编辑技术 CRISPR 来解决并有可能治愈。这可能使得肾移植——目前对这些患者最有效的治疗方法——变得不必要。
婴儿胱氨酸中毒是最常见和最严重的胱氨酸中毒类型，是由于体内细胞中胱氨酸(一种氨基酸)积聚而发生的。这种积聚会损害全身细胞，尤其是肾脏和眼睛。治疗方法包括降低体内胱氨酸水平的药物，以及解决这些儿童因无法正确吸收营养而导致生长受损的疗法。有些孩子需要饲管。最终，患有婴儿胱氨酸中毒(也称为肾病性胱氨酸中毒)的患者将需要透析和肾移植。
干细胞的承诺
人诱导多能干细胞(hiPSC)是可以分化成许多不同细胞类型的干细胞。它们在研究遗传疾病方面具有巨大的潜力;缺点是分化成某些细胞类型一直存在问题。肾脏中发现的许多细胞类型就是这种情况。
但该研究小组开发的新方案取得了成功。
“当我们的正常人诱导多能干细胞接受我们开发的分化方案时，我们能够证明肾近端小管的生理学重要标记物的广泛表达，肾近端小管是这种疾病中发生改变的特定肾单位段，” 玛丽说L. Taub 博士，该论文的资深作者，布法罗大学雅各布斯医学与生物医学科学学院生物化学教授。
Ramkumar Thiyagarajan 博士是该论文的第一作者，他是堪萨斯大学老年学研究助理教授，曾是布法罗大学博士后研究员。
该方案涉及从健康个体和患有婴儿胱氨酸病的个体中提取干细胞。研究人员开发了一种用于培养干细胞的培养基，其中包含血液中存在的少量特定成分，包括胰岛素、特定蛋白质、生长因子等。“在这些条件下进行分化方案是及时的，”Taub 说，“我们不必连续等待数周，而且它以可重复的方式进行。”
研究人员能够有效地将 hiPSC 分化为肾近端小管，即肾脏中的肾单位类型，在婴儿胱氨酸中毒以及其他肾脏疾病中会受损。
“与其他研究不同，我们能够在肾小管中保留许多标记，这些标记对于肾脏的重吸收功能具有重要的生理意义，”陶布说。“虽然这些标记物在正常和胱氨酸中毒衍生的 hiPSC 中都有表达，但在胱氨酸中毒衍生的细胞中，小管的起源受到损害，类似于婴儿胱氨酸中毒中发生的情况。”
潜在的治愈方法
这一发现意味着 CRISPR 基因组编辑技术可用于修复有缺陷的基因组并有可能治愈这种疾病。“可以将正常基因引入胱氨酸病 hiPSC 的基因组中，然后将其注射到肾脏中，以替代婴儿胱氨酸病患者有缺陷的近端小管，”Taub 说。
“在胱氨酸病患者中，肾近曲小管退化，可能是由于程序性细胞死亡，”Taub 解释说，“因此不需要更换整个肾脏。在将正常基因引入从患者获得的胱氨酸hiPSC中后，患有这种疾病的个体的有缺陷的肾近端小管可以被正常肾小管替代。而且由于这些小管来自患者的细胞，因此应该不存在组织排斥的问题。”
这些发现适用于肾近曲小管受损的其他肾脏疾病，包括可导致慢性肾病和肾衰竭并可能致命的急性肾损伤。
初步研究需要使用动物模型以及体外组织培养细胞进行。
该研究由以下机构资助 布法罗大学的 WNYSTEM 和胱氨酸病研究基金会。
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