代谢综合征 (MetS) 是一种多方面的疾病，影响着全球约 20-25% 的人口。该综合征包括一系列病症，包括肥胖、2 型糖尿病、高胰岛素血症、胰岛素抵抗 (IR)、高胆固醇血症、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎和全身性代谢炎症。这些病症共同导致严重疾病和过早亡率增加。下丘脑是调节饮食行为的重要大脑结构，在 MetS 的发展中起着关键作用。精神神经症与 MetS 之间的联系强调了大脑在该综合征进展中的重要作用。此外，MetS 与癌症发展有关，可能是由下丘脑功能障碍介导的。
下丘脑是能量稳态和代谢调节不可或缺的部分。炎症和下丘脑功能改变可诱发 MetS。在动物研究中，母亲的高脂饮食 (HFD) 会导致后代下丘脑炎症和神经胶质增生，从而导致代谢失调。血脑屏障 (BBB) 完整性受损，导致炎症介质和脂肪酸影响胎儿下丘脑发育。这些改变导致神经元通讯发生变化、炎症标志物表达增加以及胰岛素和瘦素信号通路中断，从而导致后代肥胖和胰岛素抵抗。
母亲和父亲的肥胖会通过表观遗传学方式重塑后代，影响他们的代谢健康。母亲接触 HFD 会导致后代下丘脑发生显著变化，包括与炎症相关的基因表达增加和神经元信号改变。这些变化具有性别特异性，女性后代更容易患上代谢紊乱。父亲肥胖同样会通过表观遗传修饰影响后代，例如生长调节基因的低甲基化，导致代谢功能障碍。
母亲的高热量饮食会影响成年后代下丘脑的脂质代谢和内源性素系统，从而导致性别特异性的代谢反应。这种饮食会诱导下丘脑中脂质代谢相关基因和素受体的表达增加。这些变化会破坏正常的代谢过程，导致后代肥胖和其他代谢紊乱。
发育编程在决定代谢紊乱的易感性方面起着至关重要的作用。在发育的关键时期，接触不利的环境因素(例如高热量饮食)可能会永久改变下丘脑的结构和功能。这些变化使个体在以后的生活中容易患上代谢紊乱。表观遗传机制(包括 DNA 甲基化和组蛋白修饰)介导了这些长期影响。例如，miRNA 在调节下丘脑的发育和功能方面至关重要，其表达受母体饮食的影响。
下丘脑包含几种调节能量平衡和代谢的关键信号通路。例如，Notch 信号通路参与下丘脑神经发生，肥胖母亲的后代中该通路被破坏，导致神经元发育改变和代谢功能障碍。同样，下丘脑中在调节食欲和能量消耗方面发挥关键作用的 POMC 神经元受到母亲肥胖和高血糖的影响，导致后代食物摄入量增加和体重增加。
代谢综合征的复杂性在于遗传、表观遗传和环境因素之间错综复杂的相互作用。下丘脑在调节代谢方面发挥着重要作用，父母肥胖对后代代谢健康的重大影响凸显了解决这些因素对缓解代谢综合征患病率上升的重要性。了解相关的表观遗传和发育机制有助于了解预防和管理代谢紊乱的潜在治疗靶点。
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