信使RNA (mRNA) 具有独特的特性，使其成为极佳的治疗候选药物。然而，将 mRNA 药物递送至靶细胞却颇具挑战性。蛋白质纳米笼 (PNC) 是一种使用相同或不同蛋白质的多个副本进行自组装的纳米结构。PNC 可以封装和保护 mRNA，从而促进高效递送。虽然天然 PNC 利用了进化优势，但人工变体有望增强生物相容性和货物特异性。科学家们已经审查了 PNC 在 mRNA 疗法中的潜力，从而提供更安全有效的治疗方法。

近年来，信使 RNA (mRNA) 已成为一种有希望的途径，可实现准确而有效的治疗干预。与 DNA 药物不同，mRNA 可以表达遗传信息，而不会有整合到宿主基因组中的风险。然而，递送效率方面的挑战刺激了先进技术的发展，例如脂质和聚合物纳米颗粒，以及受病毒机制启发的仿生载体。这些创新旨在提高 mRNA 的稳定性，增强细胞摄取，为更安全、更有效的治疗铺平道路。在2024 年 5 月 7 日发表在《生物设计研究》

第 6 卷上的 一篇最新评论文章中，由中国科学院大学的李峰教授和王新颖教授领导的科学家团队探索了使用蛋白质纳米笼 (PNC) 进行 mRNA 治疗的有希望的前沿。在解释他们研究背后的动机时，李教授阐明道：“在这种不断发展的 mRNA 递送技术中，PNC 已成为关键工具。这些纳米结构提供了有效药物递送的几个关键优势。它们可定制的表面积和体积可实现特定靶向、高载货能力和细胞有效吸收，从而解决了 mRNA 治疗中的关键挑战。”此外，PNC 可保护有效载荷(它们携带的药物)免于过早降解和生物相互作用，从而增强其组织特异性递送的潜力。它们在体内(生物系统内) 可生物降解，使其成为更安全的选择。此外，PNC 可以进行生物合成，从而简化 mRNA 载体的组装。这种多功能性使 PNC 处于开发先进 mRNA 递送系统的前沿，有望为治疗应用带来新的可能性。PNC 包含多种纳米结构，可用于各种生物医学应用，尤其是在 mRNA 递送中。它们来自天然和合成来源，具有独特的优势，例如精确的货物封装、增强的稳定性以及与生物系统的兼容性。

从噬菌体(以细菌为目标的病毒)中开发出来的 PNC(如 MS2、Qβ 和 PP7)是能够有效封装和递送 mRNA 的天然蛋白质组装体的例子。噬菌体衍生的 PNC 需要在 mRNA 上添加特定信号才能有效包装。相比之下，植物病毒衍生的 PNC(如 CCMV)含有带电末端的蛋白质，这些蛋白质可以吸引 mRNA 并帮助包装。另一方面，由细菌酶改造或从头设计(从头开始)的非病毒 PNC 为 mRNA 递送提供了创新的解决方案。这些人工 PNC 是通过定向进化策略定制的，以优化包装效率和生物相容性。尽管体外实验结果令人鼓舞，但将非病毒 PNC 转变为哺乳动物细胞的有效递送系统仍面临实现强大的细胞内摄取和受控货物释放的挑战。

使用 PNC 有效递送 mRNA 遇到了阻碍临床应用的重大障碍。这些挑战中最主要的是实现有效的细胞内递送。 PNC 经常被困在内体(参与运输的细胞器)内，阻碍 mRNA 释放到细胞中，限制治疗效果。此外，PNC 可触发宿主的免疫反应，对重复给药和长期使用构成风险。维持 PNC 内的 mRNA 稳定性也具有挑战性，因为结构脆弱性可能导致酶促降解，从而损害治疗效果。

为了克服这些障碍，正在寻求创新策略。增强内体逃逸机制是关键策略之一。使用 pH 敏感聚合物或带电蛋白质单元进行表面改性旨在促进 mRNA 从内体有效释放到细胞质中。减轻免疫原性的策略包括使用生物相容性材料和在 PNC 表面加入自身蛋白质以逃避宿主免疫识别。纳米技术的进步使 PNC 内的 mRNA 稳定，确保免受酶促降解并优化货物装载以实现持续的 mRNA 表达。

新兴技术和跨学科方法为推进基于 PNC 的 mRNA 载体提供了有希望的途径。人工智能 (AI) 加速了针对 mRNA 传递进行优化的定制 PNC 结构的设计，预测了它们在生物环境中的行为。定向进化通过迭代优化改进了 PNC 属性，增强了稳定性、靶向效率并降低了免疫原性。合成生物学能够精确控制 PNC 组装和功能，促进与生物系统的定制相互作用。利用纳米医学创新进一步提高了个性化医疗中 PNC 的功效。王教授

满怀希望地总结道， “尽管我们面临挑战，但新兴技术和跨学科努力的融合为基于 PNC 的 mRNA 疗法带来了变革潜力。通过克服递送障碍、降低免疫原性、稳定 mRNA 并利用人工智能、定向进化、合成生物学和纳米技术的进步，研究人员可以充分释放 PNC 的治疗前景，”