靶向抗癌疗法来影响癌细胞而不影响健康细胞是一项挑战。对于嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞免疫疗法，患者自身的免疫细胞被重新设计以攻击癌细胞，许多实体癌和脑癌缺乏有效的靶点。圣犹大儿童研究医院的科学家通过综合分析结合体内实验验证确定了 156 个潜在靶点。该研究结果今天发表在《自然通讯》上。
“我们发现了癌症免疫疗法的靶点，希望将来可以将其转化为治愈方法，”共同通讯作者 、圣犹达医院 骨髓移植和细胞治疗科主任、医学博士Stephen Gottschalk说道。“我们为该领域提供了大量潜在靶点，并验证了至少一个靶点，即 COL11A1。”
虽然 COL11A1 是研究人员在小鼠模型中验证的 156 个靶点之一，但其他靶点在抗纤连蛋白 CAR-T 细胞等细胞系中也显示出了希望。大多数靶点尚未进行测试，但已公开供其他研究人员研究。
“除了验证选定的目标之外，我们还为社区建立了数据资源，”共同通讯作者 、圣犹达计算生物学系博士张静辉说。“最终名单可在门户网站上找到。其他人可以评估证据并追求这些目标中的任何一个。”
该门户网站名为 SCE-Miner，可在St. Jude Cloud平台上免费使用。外部研究人员可以访问数据并使用内部分析工具来支持自己的研究。
“我们的门户网站让用户能够探索这些目标和基础数据，”戈特沙尔克说。“其他科学家可以说，‘这个目标是否存在于特定的儿科癌症亚型中?’他们可以在云端访问这些信息并进行自己的分析。”
寻找 CAR-T 细胞靶点
研究人员通过全面分析基因的子部分(称为外显子)发现了 COL11A1 和其他靶点。当基因转录为 RNA 时，只有外显子区域被保留下来形成成熟产物，该产物将用作蛋白质翻译的模板。研究人员查看了 1,532 个儿童肿瘤样本和 7,460 个正常组织样本的全转录组测序数据，发现哪些外显子在癌细胞中比正常细胞更具选择性或独特表达。此类癌症特异性外显子可能被 CAR T 细胞靶向，而不会对健康细胞造成伤害。最终的目标列表还包括在之前的分析中确定的几个目标，并且正在临床上进行研究，这增加了人们对该小组分析方法的信心。
与之前的 CAR 靶标搜索相比，St. Jude 的方法有几个不同之处。样本量大得多，研究涉及所有主要癌症类型。因此，候选池得到了扩大。为了确保所有与 CAR T 靶标相关的候选者都包括在内，研究人员将重点放在膜内存在的蛋白质(一种传统方法)和位于膜顶部称为细胞外基质的蛋白质(这是一种不寻常的方法)。
“通常情况下，寻找新 CAR 靶点的团队只会关注膜相关蛋白，”Gottschalk 说道。“但我们的一个靶点告诉我们，我们需要扩大标准，将细胞外基质的蛋白质也纳入其中。大多数蛋白质并不锚定在细胞上，但事实证明它们会粘附在细胞表面。当 CAR 到来时，它仍然可以识别该蛋白质并杀死癌细胞。”
研究人员还发现，其中一些基因内表达着不同的外显子，从而产生了一种称为异构体的不同版本的蛋白质。如果将基因想象成一部电影，异构体就像导演剪辑版，在保留与原版主要相似性的同时，可以剪切、延长或插入不同的场景。癌细胞容易发生外显子的选择性剪接，从而产生异构体，圣犹达分析以一种在早期筛查中难以检测到的方式检测到了这种异构体。
“我们使用了一种比以前的方法更直接、更可靠的分析方法，”张教授说。“我们可以发现基因内的一个子集或所有外显子集在癌症和正常细胞之间是否有区别，这使我们能够在异构体和基因水平上评估癌症特异性。”
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