髓母细胞瘤(最常见的儿童恶性脑肿瘤)分为四个分子组，第 3 组预后最差。通过研究第 3 组髓母细胞瘤细胞中的关键蛋白质 EP300 和 CBP，圣犹大儿童研究医院的科学家设计了一种通过针对这些蛋白质的特定部分来增强抗肿瘤活性的方法。这种有针对性的方法显着降低了癌细胞的生长。该研究结果今天发表在《 自然通讯》上。

圣犹达科学家和其他人员此前的研究将髓母细胞瘤分为四个不同的分子组：WNT和SHH(由其同名的基因突变驱动)、第 3 组和第 4 组。每个分子组的髓母细胞瘤预后不同。回顾性分析显示，WNT 肿瘤的五年生存率为 95%。SHH和第 4 组肿瘤的五年生存率约为 75%，第 3 组的生存率仅为 60%。大约三分之一的髓母细胞瘤患者会复发，但复发率因患者年龄和接受的治疗类型等因素而异。

科学家经常利用药物靶向肿瘤蛋白的特定域或区域来抑制癌细胞生长。EP300 和 CBP 是高度相似的蛋白质，它们可以促进癌细胞生长，从而促进肿瘤进展，因此成为治疗的有吸引力的靶点。

“EP300/CBP 具有不同的结构域，这些结构域上有小分子与其结合，可以破坏其功能，”肿瘤科医学博士Adam Durbin表示。“我们想了解以特定方式靶向这些蛋白质是否会更有效。我们发现破坏单个结构域对癌细胞的影响并不相同。”

针对同一蛋白质的两个不同部分

研究人员确定了可以与 EP300/CBP 的两个特定区域相互作用的抑制剂：组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 结构域和溴结构域。该团队使用高通量细胞系筛选，在 400 多种不同的癌细胞系中测试了这些区域特异性抑制剂。他们发现，使用一种名为 inobrodib 的化合物抑制溴结构域比针对 HAT 结构域更能杀死 3 组髓母细胞瘤细胞。

“溴结构域靶向 EP300/CBP 的影响是深远的，它导致第 3 组髓母细胞瘤细胞存活所必需的基因网络失活，”第一作者、圣犹达肿瘤科的 Noha Shendy 博士说。

可以将 HAT 和 EP300/CBP 的溴结构域区域想象成房间里的两个电灯开关，控制不同的灯光——一个控制头顶灯，一个控制台灯。现在，将药物想象成能够打开和关闭这些开关。关闭头顶灯与关闭台灯不同，但两者都会导致房间变暗。同样，当药物与 EP300/CBP 的两个区域结合时，它们会改变这些区域的活动，影响这些蛋白质调节的不同细胞过程的“亮度”。

研究人员发现，使用 inobrodib 破坏 3 组髓母细胞瘤细胞中溴结构域区域的活性，在减缓肿瘤细胞生长方面尤其有效。溴结构域抑制降低了“亮度”，从而使 3 组髓母细胞瘤促肿瘤基因失活，并带来潜在的治疗益处。

德宾指出：“我们发现了一种可以治疗这种恶性儿童脑瘤的新靶点，我们正在继续研究，试图帮助患者。”

增强髓母细胞瘤靶向治疗的药物疗效

虽然 inobrodib 已进入临床试验阶段，并用于治疗多发性骨髓瘤和复发性急性髓性白血病患者，但它不能用于治疗髓母细胞瘤。这是因为 inobrodib 难以穿过血脑屏障——这是任何静脉注射或口服药物治疗脑肿瘤的必备条件。

基于 inobrodib 的良好结果，研究人员着手开发一种能够到达大脑的新型改良药物。与圣犹达儿童研究 医院肿瘤细胞生物学系的Martine Roussel博士、丹娜—法伯癌症研究所的 Jun Qi 博士和莫菲特癌症中心的 Ernst Schonbrunn 博士合作，该团队开发了一种新型药物，提高了针对 EP300/CBP 的选择性和疗效，包括针对 3 组髓母细胞瘤细胞。

Durbin 表示：“当我们用溴结构域抑制剂处理细胞培养中的细胞时，我们引起了这些细胞存活所必需的整个基因网络表达的重大变化。溴结构域抑制影响了髓母细胞瘤细胞中独有的基因，但针对 HAT 结构域的影响要小得多。”

靶向溴结构域的另一个优势是，由于其特异性更强，因此毒性可能比现有药物更小。“我们靶向的是相同的蛋白质，但只针对特定的结构域，”Durbin 说。“这一点特别重要，因为希望它能让我们使用低得多的剂量的这些化合物，并且希望这会让它们的耐受性更好。”

这些发现表明，应进一步研究抑制特定的 EP300/CBP 蛋白区域以治疗 3 组髓母细胞瘤和可能的其他癌症。