代谢功能障碍相关的脂肪肝病(MASLD)是一个新兴的全球健康问题，对公众健康构成重大威胁，并加剧医疗资源的负担。 MASLD 的特点是肝脏中脂肪堆积，会增加进展为更严重疾病的风险，例如代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎 (MASH)，其特点是炎症、气球样膨胀和潜在的纤维化。
为了满足这些代谢紊乱有效治疗的迫切需要，光州科学技术学院 (GIST) Jin Hee Ahn 教授领导的研究人员精心开发了化合物11c，一种新型外周 5HT 2A拮抗剂。这项研究于 2024 年 1 月 20 日在线发布，并发表在《自然通讯》上，强调了一项重大的治疗突破。该化合物在临床前模型中展示了良好的前景和功效，使其处于该领域突破性进展的前沿。
11c表现出有前景的特性，包括强大的生物活性和良好的安全性。第一作者、GIST 药物化学实验室高级研究员 Haushabhau Shivaji Pagire 博士强调：“我们的细致分析表明炎症和纤维化标志物显着减少，证明了该化合物具有强大的抗炎和纤维化作用。这一针对炎症和纤维化的行动是治疗 MASH 的一个有前途的一步。”
从药物库筛选到其精制形式的化合物发现过程涉及地氯雷他定(一种外周药物)的鉴定，它显示出有希望的抑制作用。分子对接技术在将地氯雷他定转化为有效化合物11c 的过程中发挥了关键作用。
“基于体外、体内功效、组织分布数据、DMPK 和毒性特征，化合物 11c 显示出作为治疗 MASLD 和 MASH 的药物的前景”，Ahn 教授强调道。
除了其治疗潜力外，化合物11c还表现出优异的安全性，表现出肝细胞和血浆稳定性、最小的细胞毒性和低细胞色素 P450 抑制。值得注意的药代动力学特性，包括超过 60% 的口服生物利用度，使11c成为推进 MASH 治疗的有力候选者。
与肥胖相关的 MASH 目前被列为肝移植的第三大原因，并且在这一关键的医疗干预措施中有望超过丙型肝炎。化合物11c被认为是一种有前景的 MASH 口服治疗药物，对肝病管理的未来前景具有深远的影响。研究人员预计会产生变革性影响，标志着该领域的关键进步。
化合物11c成功完成了临床前研究，现在正处于一个重要里程碑——一期临床试验的边缘。这一阶段有望揭示该化合物在人体中的表现，提供可能重塑代谢紊乱治疗前景的见解。这些试验的成功结果可能会引发代谢紊乱治疗的范式转变。
总之，11c是对抗不断上升的代谢性肝病浪潮的希望灯塔。凭借其有前途的特性和对一期临床试验的期待，该化合物代表了肝病管理的变革前景。
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