研究人员首次证明，驱动癌症生长的蛋白质中的一个关键界面可以作为更有效治疗的目标。
该研究由科学技术设施委员会 (STFC) 中央激光设施 (CLF) 领导，利用先进的激光成像技术来识别突变蛋白的结构细节，帮助其逃避靶向药物。
它发表在《自然通讯》杂志上(2024 年 3 月 19 日) ，为未来研究更有效、更持久的癌症疗法奠定了基础。
表皮生长因子受体 (EGFR) 是一种位于细胞表面的蛋白质，接收指示细胞生长和分裂的分子信号。在某些类型的癌症中，突变的 EGFR 会刺激不受控制的生长，导致肿瘤。
各种癌症治疗方法可以阻断和抑制突变型 EGFR 以防止肿瘤形成，但这些治疗方法都是有限的，因为最终癌细胞通常会进一步发展出对治疗产生抗药性的 EGFR 突变。
到目前为止，这些耐药 EGFR 突变究竟如何驱动肿瘤生长尚不清楚，这阻碍了我们开发针对它们的治疗方法的能力。
在这项最新研究中，CLF 的科学家获得了已知会导致肺癌的耐药 EGFR 突变的超分辨率图像。这是使用 STFC 为此目的开发的先进激光成像技术实现的，称为光漂白荧光团定位成像 (FLImP)。
FLImP 分析揭示了小至两纳米的结构细节，并首次以如此精确的水平显示了耐药 EGFR 突变中的分子如何相互作用。
日内瓦大学 (UNIGE) 生物分子与药物建模小组使用先进的计算机模拟进行的额外分析与 FLImP 分析相结合，能够提供突变 EGFR 复合物的原子细节。
由此，研究小组能够比较突变和健康 EGFR 的结构细节，以确定对肿瘤生长至关重要的耐药突变中相互作用分子之间的界面。
领导这项研究的 CLF 章鱼小组负责人 Marisa Martin-Fernandez 教授表示：“这一发现是 CLF 和我们的合作机构多年研究和技术开发的结晶，我们对其潜力感到非常兴奋。为未来的癌症研究进程提供信息。如果这个界面被证明是一个有效的治疗靶点，它可以为急需的药物开发提供一种全新的方法。”
然后，研究小组在培养的肺细胞和小鼠中引入了耐药 EGFR 的额外突变，从而干扰了新发现的界面。
在这些实验中，额外的 EGFR 突变之一被证明可以阻止癌症生长，而小鼠没有形成肿瘤，这进一步表明这种 EGFR 突变促进癌症的能力确实取决于这些界面。
伦敦国王学院成像治疗和癌症小组负责人 Gilbert Fruhwirth 博士在活体动物中验证了结果，他说：“通过结合各种不同的成像技术，从单分子到整个动物，这项研究已经成为可能。 “并展示了成像技术在更好地了解癌症内部运作方面的力量。我们对这次成功的合作感到非常高兴，并期待作为该团队的一部分进一步开发这一制药机会。”
研究人员希望这些界面可以作为新癌症疗法的潜在靶点，克服 EGFR 突变带来的耐药性。
UNIGE 生物分子与制药建模小组负责人 Francesco Luigi Gervasio 教授表示：“这一突破是通过最先进的模拟和实验技术的结合实现的，这些技术现在可以‘可视化’生物分子的结构和动态。 EGFR 等重要癌症靶标的细节前所未有。”
进行模拟的 UNIGE 的 Yiannis Galdadas 博士表示：“模拟能够将显微镜的有效分辨率推向超出想象的极限。几乎可以‘触摸’突变位点并看到其效果。”
CLF 的进一步研究目前正在测试其他已知导致肺癌的 EGFR 突变的研究方法。他们还希望确定该界面是否在包括脑癌在内的其他癌症的发展中发挥作用。
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