由名古屋大学研究人员领导的一个国际团队可能已经确定了肾母细胞瘤(WT)弥漫性退行性变(DA)亚型对化疗产生抵抗的原因。这种亚型即使在 DNA 损伤负担较高的情况下也会生长，并增加肿瘤蛋白 53 (TP53) 的突变率，该基因在细胞生长和分裂的调节中发挥着关键作用。该团队的研究结果发表在《现代病理学》上，提出了治疗这种亚型的新方法。
WT，也称为肾母细胞瘤，是起源于肾脏的最常见的儿童癌症。幸运的是，受这种疾病影响的青少年的存活率正在增加。然而，5-10% 的 WT 患者被诊断为 DA 亚型。
DA 亚型的细胞具有不寻常的结构，导致它们快速分裂并侵入周围组织。这种亚型的患者通常病情会加重，并且面临治疗困难，因为肿瘤通常对化疗有抵抗力。
为了更好地了解 DA 亚型对化疗的耐药性，由 Kaname Uno 博士领导的一组研究人员进行了研究。名古屋大学医学研究生院和隆德大学联合学位项目的学生比较了有和没有 DA 的肿瘤区域。
研究小组发现，作为对化疗的反应，DA WT 会继续生长，即使它有很高的 DNA 损伤和 DNA 片段缺失(称为拷贝数畸变，或 CNA)负担。由于化疗通过造成 DNA 损伤来发挥作用，因此受损肿瘤的生长能力可能有助于解释其对治疗的抵抗力。
Uno 和他的同事还研究了 TP53 基因，该基因产生一种蛋白质，可以阻止 DNA 受损的细胞分裂。在癌症患者中，TP53 会加速癌症的发展，因为肿瘤利用改变的 DNA 创造有利于其生长的条件。研究人员发现，95%表现出高DA的区域也存在TP53基因突变，这表明TP53突变可能在驱动DA WT增殖中发挥关键作用。
然而，出乎意料的是，研究小组还发现，即使是缺乏DA的区域也有不寻常的特征。几乎一半的非 DA 区域有 TP53 突变，并且一个非 DA 区域即使具有相对较高的 DNA 损伤，仍然生长。他们的结论是，即使在缺乏 DA 的地区，TP53 基因突变也存在选择压力。由于 TP53 的突变与 DA 亚型相关，这可能使所有这些区域都有可能成为 DA。
正如 Uno 解释的那样：“我们的结果表明 WT 会‘变坏’。也就是说，它们发展出 DA 组织学，而不是‘天生不好’，这意味着它们从一开始就具有 DA 或非 DA。”
这一重要发现提出了一种理论，可以解释为什么 WT 如此难以治疗。 Uno 解释说：“这表明 DA 组织学是通过 DNA 损伤和 CNA 负担的积累而逐渐出现的。这些条件对 TP53 突变产生了选择压力。当 WT 细胞获得 TP53 突变时，它们可以在化疗下生长，即使 DNA 损伤和 CNA 负担非常高。”
这项研究可能为 DA 亚型的治疗策略提出建议。大多数化疗通过诱导 DNA 损伤发挥作用，但 DA WT 细胞具有 TP53 突变，使它们即使在高水平 DNA 损伤的情况下也能继续生长。破坏这一过程可能会为患有这种可怕疾病的这种亚型的患者提供治疗。
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