在一种罕见但严重的癌症并发症中，人体自身的免疫系统会开始攻击大脑，导致快速发生的记忆丧失和认知缺陷。究竟是什么引发了这场突然的生物内战，目前尚不清楚。

现在，犹他健康大学的研究人员发现，一些肿瘤可以释放一种看起来像病毒的蛋白质，引发失控的免疫反应，可能会损害脑细胞。

他们的研究结果于 2024 年 1 月 31 日发表在《Cell》上。

快速的免疫攻击

犹他健康大学神经生物学副教授、该研究的最后作者Jason Shepherd 博士解释说，症状的迅速升级(包括记忆和行为改变、协调性丧失，甚至癫痫发作)是一种这种疾病的标志，称为抗Ma2副肿瘤神经综合征。这种疾病是一组与癌症相关的神经系统综合征之一，发生率不到万分之一的癌症患者。这些疾病的具体症状各不相同，但都涉及针对神经系统的快速免疫反应。“症状来得很快，而且可能会让人非常虚弱，”谢泼德说。

犹他大学亨茨曼癌症研究所综合癌症中心执行主任、Jon M. 和 Karen Huntsman 总统教授Neli Ulrich 博士说：“这项令人着迷的研究说明了肿瘤细胞如何操纵其环境。” 美国癌症研究中心。“我们希望这项创新的跨学科研究将对癌症患者和那些经历神经系统症状的人的生活产生积极影响。”

犹他大学健康中心的神经学家、该研究的合著者史黛西·克拉迪 (Stacey L. Clardy) 博士补充道：“大多数患者在知道自己患有癌症之前就开始经历这些不寻常的神经系统症状。”

这些快速出现的症状是免疫系统突然开始针对大脑中发现的特定蛋白质的结果。科学家们知道，这种免疫反应通常针对一种名为 PNMA2 的蛋白质。但没有人知道为什么 PNMA2 会引起如此强烈的免疫反应，这让研究人员不知如何预防。克拉迪说：“我们不知道在细胞或分子水平上发生了什么实际上导致了这种综合症，而了解疾病的机制对于开发更好的治疗方法至关重要。”

与病毒相似的病毒

为了弄清楚 PNMA2 如何启动免疫反应，该研究的主要作者、犹大健康大学神经生物学研究生研究员Junjie Xu使用先进的显微镜检查了该蛋白质的结构。当他看到该蛋白质的第一张清晰图像时，他“非常非常兴奋”，徐说。多个 PNMA2 蛋白自发地自组织成 12 边复合物，与某些病毒的几何蛋白壳惊人相似。

研究人员发现，免疫系统的健康功能之一是攻击病毒，而 PNMA2 的病毒样结构使其特别容易成为攻击目标。事实上，在小鼠实验中，免疫系统仅在 PNMA2 蛋白组装成病毒样复合物时才攻击它。

错误的地点、错误的时间

科学家发现，PNMA2 在体内的位置也是这个难题的关键部分。“这种蛋白质通常只在大脑的神经元中表达，”徐说，“但一些癌细胞可以表达它，从而引发免疫反应。”

只要 PNMA2 留在大脑中，免疫系统就不会对其做出反应。但身体其他部位的肿瘤很少会开始产生 PNMA2 蛋白。当免疫系统检测到大脑外部的 PNMA2 蛋白时，它会像对待任何外来入侵者一样做出反应。免疫系统会产生与陌生物质结合的抗体，这些抗体会引导免疫细胞进行攻击。

但是，一旦激活，免疫系统不仅仅攻击癌症产生的 PNMA2。它还针对正常产生 PNMA2 的大脑部分，包括涉及记忆、学习和运动的区域。大脑通常具有一定程度的免疫系统保护，但癌症削弱了这一屏障，使大脑特别容易受到免疫系统的攻击。

在未来的工作中，研究人员的目标是找出免疫反应的哪个方面导致患者认知能力快速下降——抗体本身、进入大脑的免疫细胞，还是两者的某种组合。

谢泼德说，了解免疫系统如何导致神经系统症状可能有助于科学家设计有针对性的治疗方法。“如果我们证明 PNMA2 抗体是真正导致神经系统症状的罪魁祸首，那么您可以设计一种方法来阻止这些抗体进入大脑，或者用某种东西将它们清除作为治疗方法……如果您可以减轻其中一些神经系统症状，这确实会是巨大的。”