该研究由南开大学药学院药物化学生物学国家重点实验室杨那教授和北京大学未来技术学院分子医学研究所王阳明教授领导。
TRIM71，也称为 Lin-41，属于 TRIM-NHL RNA 结合泛素连接酶蛋白家族。它首先被发现是在C时期受 microRNA (miRNA) let-7 调控的异时基因。线虫的发育，后来被证明在小鼠和斑马鱼的发育中发挥着重要作用。随后，TRIM71的众多功能被揭晓。它通过Ago2和miRNA途径抑制细胞周期蛋白依赖性激酶Cdkn1a/p21的表达来调节细胞周期进程;它调节人类多能干细胞中几种促分化基因的表达并促进重编程。此外，TRIM71 据报道可调节多种 RNA 途径。在之前的报告中，斑马鱼 TRIM71 (DrLin41) 的细丝蛋白-NHL 结构域与 mRNA 茎环复合的晶体结构证实，NHL 结构域足以与 DrLin41 的 RNA 结合。然而，哺乳动物 TRIM71 的 RNA 结合特性仍有待阐明。
之前报道过一种长非编码 RNA (lncRNA) Trincr1，它与小鼠 TRIM71 (mTRIM71) 相互作用，抑制 mESC 中的 FGF/ERK 通路。本研究从lncRNA Trincr1中鉴定出mTRIM71特异性识别的RNA基序，并解析了与该RNA基序复合的mTRIM71 NHL结构域的晶体结构。从复杂的结构中，鉴定出 mTRIM71 的关键残基，以及对于 TRIM71 和 RNA 底物之间的相互作用至关重要的 RNA 的结构和序列特征。此外，这项研究表明TRIM71更喜欢结合的类似发夹RNA存在于Cdkn1a/p21和Rbl2/p130 mRNA的3'UTR中，并且TRIM71中关键残基的突变消除了其在体外与发夹RNA的结合以及在体内与Cdkn1a和Rbl2 mRNA的结合。小鼠 ES 细胞。此外，mTRIM71 的先天性脑积水 (CH) 特异性突变也会损害其与 RNA 靶标的结合。
总之，TRIM71更喜欢具有特定核苷酸序列的茎环结构RNA，并且关键残基的单位点突变显着削弱了TRIM71在体外与发夹RNA的结合以及在mESC中与Cdkn1a/p21和Rbl2/p130的mRNA的结合。这些结果揭示了哺乳动物 TRIM71 识别 RNA 背后的分子机制，并为 TRIM71 相关疾病提供了见解。
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