由庞培法布拉大学医学与生命科学系转化合成生物学实验室( MELIS )领导的国际研究成功地有效改造了痤疮皮肤杆菌(一种皮肤细菌)，以产生和分泌适合治疗痤疮症状的治疗分子。该工程细菌已在皮肤细胞系中得到验证，其递送也已在小鼠中得到验证。这一发现为利用活体疗法改造难以处理的细菌来解决皮肤改变和其他疾病开辟了道路。

该研究团队由来自贝尔维特生物医学研究所(Idibell)、巴塞罗那大学、基因组调控中心蛋白质技术设施、Phenocell SAS、勃兰登堡医学院、隆德大学和奥胡斯大学的科学家组成。

痤疮是一种常见的皮肤病，由毛囊皮脂腺堵塞或发炎引起。其外观多种多样，从白头、黑头到脓疱、结节，主要出现在面部、前额、胸部、上背部和肩部。虽然痤疮在青少年中最常见，但它可以影响所有年龄段的人。

最严重的痤疮病例可以使用抗生素治疗，以杀死毛囊中的细菌，或使用异维A酸(称为异维A酸)，一种维生素A衍生物，可诱导皮脂腺细胞(产生皮脂的上皮皮肤细胞)死亡。然而，这些治疗可能会导致严重的副作用，例如破坏皮肤微生物组的稳态(因为它们不能选择性地杀死细菌)或光敏性(就抗生素而言)，或者出生缺陷或皮肤极度脱皮(就异维A酸而言)。

今天发表在《自然生物技术》上的这项研究结果表明，研究人员已经成功编辑了痤疮皮肤杆菌的基因组，以分泌和产生 NGAL 蛋白，该蛋白是痤疮药物异维A酸的介质，该药物已被证明可以通过诱导皮脂分泌来减少皮脂。皮脂细胞的死亡。

“我们利用大自然已有的资源，开发了一种有针对性的局部疗法。我们设计了一种生活在皮肤中的细菌，使其产生我们皮肤所需的物质。在这里，我们专注于治疗痤疮，但这个平台可以扩展到其他几种适应症”，该研究的第一作者 Nastassia Knödlseder 说。

拓宽工程菌之路

“到目前为止，痤疮丙酸杆菌被认为是一种棘手的细菌。引入 DNA 并从插入其基因组的元素中产生或分泌蛋白质是极其困难的”，UPF 转化合成生物学实验室的博士后 Knödlseder 解释道。

然而，由于痤疮丙酸杆菌似乎是治疗皮肤病的一个有吸引力的合成生物学基础，因为它位于毛囊深处的利基环境(实际上是皮脂释放的地方)，它对皮肤稳态的重要性，它与相关治疗靶点的密切接触，加上事实事实证明，当将其应用于人类皮肤时，它可以成功植入，这促使他们坚持编辑这种不可工程细菌的基因组。

为了编辑痤疮丙酸杆菌的基因组，Marc Güell 领导的研究小组专注于改善 DNA 向细胞的传递、细胞内 DNA 的稳定性以及基因表达。科学家们通过制定生物遏制策略来考虑监管措施，以避免使用引起监管问题的元素，例如移动遗传元素、质粒或抗生素耐药性。因此，由此产生的合成细菌具有安全特性，可以实现“现实生活中的应用”，并考虑将其用于未来的人类治疗。

合成痤疮丙酸杆菌能够分泌和产生 NGAL 来调节细胞系中的皮脂产生。当应用于小鼠皮肤时(迄今为止唯一能够测试工程细菌的动物模型)，它们会植入、存活并产生蛋白质。然而，老鼠的皮肤却无法与人类的皮肤相媲美。它有更多的毛发，更宽松，脂质更少，并且具有不同的排汗机制。因此需要一种更好地代表人类皮肤的替代模型，例如 3D 皮肤模型。

治疗之路

“我们开发了一个技术平台，为编辑任何细菌以治疗多种疾病打开了大门。我们现在专注于使用痤疮丙酸杆菌来治疗痤疮，但我们可以提供遗传电路来创建智能微生物，用于与皮肤传感或免疫调节相关的应用。”该研究的领导者 Marc Güell 指出。

遵循相同的策略，这一研究线将在欧洲项目“ SkinDev ”下继续进行，其中来自转化合成生物学实验室的科学家与其合作伙伴将工程痤疮丙酸杆菌来解决特应性皮炎，这是一种以皮肤干燥为特征的慢性皮肤炎症状况，湿疹和严重刺激，尤其常见于幼儿。

尽管任何活体治疗策略都应该单独验证，但研究人员对将这些智能微生物应用于人类表示乐观，因为非工程痤疮丙酸杆菌已经在患者皮肤上进行了安全有效的测试。