索尔克研究所的研究人员作为彻底改变科学家对大脑理解的全球倡议的一部分，分析了超过 200 万个小鼠的脑细胞，以收集有史以来最完整的图谱。老鼠的大脑。他们的研究成果于 2023 年 12 月 14 日发表在 Nature 特刊上，不仅详细介绍了大脑中存在的数千种细胞类型，还详细介绍了这些细胞如何连接每个细胞中活跃的基因和调控程序。

这些工作由国立卫生研究院 Brain Research Through Advancing Innovative Neurotechnologies® Initiative 或 BRAIN Initiative®，其最终目标是绘制一幅新的、动态的哺乳动物大脑图像。

“通过这项工作，我们不仅获得了关于小鼠大脑由哪些细胞组成的大量信息，还获得了这些细胞内基因如何调控以及基因如何驱动细胞功能的信息，”索尔克教授说国际遗传学理事会主席和霍华德休斯医学研究所研究员 约瑟夫·埃克，他为其中四篇新论文做出了贡献。 “当你使用这个基于表观基因组的细胞图谱并开始研究已知会导致人类疾病的遗传变异时，你就会对哪些细胞类型可能最容易受到这种疾病的影响有新的了解。”

NIH BRAIN Initiative 于 2014 年启动，已为研究人员提供了超过 30 亿美元的资金，用于开发变革性技术并将其应用于脑科学。

2021 年，BRAIN Initiative 支持的研究人员(包括索尔克团队)公布了小鼠大脑图谱初稿，该图谱开创了表征神经元的新工具，并将这些工具应用于小鼠大脑的一小部分。今年早些时候，许多相同的技术被用来构建人类大脑的初始图谱。在最新的研究中，研究人员扩大了研究的细胞数量以及包括小鼠大脑的哪些区域，并使用了最近几年才出现的新的单细胞技术。

“这是整个大脑，以前从未有人做过”，Edward Callaway 教授说道，他是两项研究的资深作者新论文。 “有些想法和原则是通过观察整个大脑而产生的，而你无法通过一次观察一个部分来了解这些想法和原则。”

为了帮助其他研究人员研究小鼠大脑，新数据通过在线平台公开提供，不仅可以通过数据库搜索，还可以使用人工智能工具ChatGPT进行查询。

“有一个非常大的群体使用小鼠作为模型生物，这为他们在涉及小鼠大脑的研究中提供了一个非常强大的新工具，”补充道 Margarita Behrens，索尔克研究教授，参与了所有四篇新论文的撰写。

Nature 特刊Nature 共有 10 篇 NIH BRAIN Initiative 文章，其中包括 4 篇由 Salk 研究人员共同撰写的文章，描述了大脑中的细胞小鼠大脑及其连接。这四篇论文的一些亮点包括：

单细胞DNA甲基化图谱

为了确定小鼠大脑中的所有细胞类型，索尔克研究人员采用了尖端技术，一次分析一个单独的脑细胞。这些单细胞方法研究了细胞内 DNA 的三维结构以及附着在 DNA 上的甲基化学基团的模式——细胞控制基因的两种不同方式。 2019 年，Ecker 的实验室小组开创了同时进行这两种测量的方法，这使研究人员不仅能够确定哪些遗传程序在不同细胞类型中被激活，以及如何打开和关闭这些程序。

研究小组发现了在不同细胞类型中通过不同方式激活的基因的例子，例如能够用两个不同的开关打开或关闭灯。了解这些重叠的分子回路使研究人员更容易开发出干预脑部疾病的新方法。

“如果你能够了解这些细胞类型中重要的所有调控元件，你也可以开始了解细胞的发育轨迹，这对于了解自闭症和精神分裂症等神经发育障碍至关重要，”博士后研究员 Hanqing Liu 说埃克实验室的研究员，也是本文的第一作者。

研究人员还对大脑的哪些区域包含哪些细胞类型有了新的发现。在对这些细胞类型进行分类时，他们还发现，脑干和中脑的细胞类型比大脑皮层大得多，这表明大脑的这些较小部分可能已经进化到可以提供更多功能。