包括胆管癌 (CCA) 和胆囊癌 (GBC) 在内的胆道癌 (BTC) 在全球变得越来越普遍。治疗 BTC 的有效化疗药物是吉西他滨。其他新型分子靶向药物也已开发出来;然而，它们只能有效治疗少数 BTC 病例。此外，很少有药物能够有效对抗 GEM 耐药的 BTC。虽然手术是治疗 BTC 的最佳选择，但许多患者由于缺乏症状而诊断较晚。由于肝胆胰系统的复杂性，治疗 BTC 的医生面临的另一个挑战是确定合适的治疗方法。因此，开发新的 BTC 治疗策略，尤其是 GEM 抗性 BTC 是当前的需要。
围绕 microRNA (miRNA) 构建的核酸疗法是癌症治疗的下一个前沿领域。miRNA 在基因表达中发挥作用，其失调被认为与癌症发病机制有关。现在，来自的研究人员正在探索 microRNA-451a (miR-451a)(一种在胆囊组织中发现的 miRNA)作为可行的靶向核酸 BTC 疗法的前景。由冈山大学医院消化内科 Koichiro Tsutsumi 助理教授、Taisuke Obata 博士和 Motoyuki Otsuka 博士领导的团队最近揭示了 miR-451a 的抗肿瘤作用机制。他们的研究结果发表于 2023 年 10 月 28 日的《分子治疗：核酸》上。
“除了吉西他滨外，很少有有效的药物可用于治疗 BTC。因此，迫切需要新的疗法。此外，我们对可用于改善 BTC 预后的 miRNA 靶点知之甚少，尤其是在 GEM 耐药的情况下，”Ttsutsumi 博士在讨论他这项研究背后的动机时解释道。
该团队从之前的实验中获得了证据，表明 miR-451a 在 GBC 患者中表达下调，他们决定以其他研究为基础，这些研究表明 miRNA 在引入人类 GBC 细胞时会抑制细胞增殖。他们将 miR-451a 转染到 GBC、吉西他滨耐药 GBC (GR-GBC) 和吉西他滨耐药 CCA (GR-CCA) 细胞中，以了解其对肿瘤进展的影响。他们还研究了转染后这三组的基因表达谱，以评估 miR-451a 如何改变细胞信号通路。
“在模拟癌症环境的实验条件下，我们发现 miR-451a 显着减少细胞增殖，诱导细胞死亡，并减少 GBC、GR-CCA 和 GR-GBC 细胞中化疗耐药细胞类型的发生，”堤博士。他补充道，“已知促进转移和化疗耐药的因素之一是磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K)/AKT 途径。转染 miR-451a 后，巨噬细胞迁移抑制因子 (MIF) 的下调部分抑制了该通路。这些发现支持 miR-451a 用作 GEM 耐药 BTC 的替代疗法。” miR-451a 在分子水平上的影响反映在 2D 或 3D 细胞培养实验中，其中 GR-CCA 和 GR-GBC 细胞在治疗后活力降低。
Tsutsumi 博士展望未来，该小组正在计划未来的研究，以评估 miR-451a 的有效传递并验证其临床应用。他总结道：“基于核酸的治疗还不够成熟，不足以被视为 BTC 的一线治疗方法，因此化疗和免疫疗法仍然占有一席之地。然而，考虑到 miR-451a 对 GEM 耐药 BTC 的抗肿瘤活性，我预计它们将成为进一步发展的主流替代品。”
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