“抗菌素耐药性是一个主要问题，能够帮助解决这个问题真是太棒了，”挪威科技大学 (NTNU) 的博士生阿曼达·霍尔斯塔德·辛格尔顿 (Amanda Holstad Singleton) 说。

Singleton 是一项研究的主要作者，该研究展示了两种新物质的组合如何有效杀死耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)。

这些物质已在挪威科技大学开发出来，可能成为一种全新的抗生素，对多种细菌有效。

“开发新的候选抗生素是一回事，这些候选抗生素组合后被证明能被人体细胞很好地耐受，但开发一种技术来研究抗生素如何在细菌细胞内发挥作用也同样重要，”辛格尔顿说。

内部流程红灯亮

为了能够分析这两种物质的作用原理，挪威科技大学研究小组开发了一种方法来分析细菌的信号蛋白对治疗的反应。该方法为研究人员寻找新的候选抗生素提供了一种全新的工具。

“细菌细胞内含有多达 10,000 种蛋白质。我们不是查看所有的蛋白质，而是‘捞’出 2000 种左右的信号蛋白。这些蛋白质控制着细胞中发生的大部分事情”辛格尔顿说。

该方法使研究人员能够了解这些蛋白质在添加他们想要测试的物质后是否被激活或失活。

“这些蛋白质可以与交通灯进行比较，它可以从红色变为绿色，然后再变回来。通过让它们变成红色，你可以阻止细胞内的重要信号传导途径，”辛格尔顿说。

如果发现一种物质通过将细胞内关键过程的交通灯变成红色来影响信号蛋白，那么它就被认为是新抗生素的候选者。如果发现一种物质能够在细胞中的几个不同过程中产生红光，那么它就是更好的候选者。

这正是挪威科技大学研究人员在将两种不同的物质组合在一起后所做的，这两种物质可能成为一种新的抗生素。

“在最近发表在《微生物学前沿》杂志上的一项研究中，我们表明，NTNU 开发的两种新物质的组合比单独使用更能有效地杀死 MRSA，”Singleton 说。

防止DNA复制

大约四年前，挪威科技大学临床和分子医学系的研究人员发表了一种特定类型肽的杀菌特性。这些肽与挪威科技大学化学系开发的化合物相结合，现在可能成为一种全新类型的抗生素。

“肽是氨基酸链，是蛋白质的组成部分。这些特殊肽的特别之处在于它们与细菌中的一种蛋白质结合，这种蛋白质对于细菌能够复制其 DNA 至关重要，”Marit Otterlei 教授说。

这种肽会阻止 DNA 复制，从而导致细菌死亡。

“没有其他抗生素可以攻击这种蛋白质。这意味着它是一个新靶点，因此没有细菌对这些肽有抵抗力。由于这种目标蛋白存在于所有细菌中，因此这些肽也适用于多重耐药细菌，”Otterlei 说。

协同效应

当 Otterlei 和她的同事继续研究肽时，挪威科技大学材料科学与工程系和化学系的研究人员 Eirik Sundby 和 Bård Helge Hoff 正在努力寻找能够有效阻止 DNA 构建模块形成的物质。他们还开发了一种被称为激酶抑制剂的化合物，可用于从细菌样本中提取信号蛋白的方法。

“当该方法准备就绪后，我们在用肽与其中一种新分子结合处理的细菌上进行了测试，这种新分子被认为会影响 DNA 构建模块的产生。我们发现新分子的作用机制与我们想象的不同，但它们确实与我们的肽产生了非常好的组合效应，即所谓的协同效应，”Otterlei 说。

事实证明，桑德比和霍夫开发的新分子抑制了细菌细胞内的能量代谢。与 Otterlei 的肽相结合，它们还导致与细菌细胞中多种应激反应相关的蛋白质的激活。当这些物质单独施用时，这种情况不会发生。这种额外的激活导致细菌更有效地死亡。

研究人员表示，这是首次以这种方式研究抗生素的有效性。

“这为我们提供了一种评估新候选抗生素的全新方法，”奥特雷说。

防止可能导致耐药性的突变

它还为研究人员提供了一种防止新抗生素耐药性产生的新方法。

“我们必须记住，产生抵抗力是进化的自然组成部分。这是不可避免的。然而，细菌产生耐药性的代价高昂。它必须做出一些牺牲，”奥特雷说。

Singleton 解释说，细菌对抗生素产生耐药性的方式有两种：一种是细菌与其他已经具有耐药性的细菌接触并在它们之间交换 DNA，另一种是细菌的基因发生突变，从而保护其免受抗生素的侵害。 。

“这种类型的突变是有代价的，它会影响细菌的适应性。牺牲一种性状以获得另一种能够提供针对抗生素的保护的性状。

如果抵抗抗生素的好处大于坏处，细菌就会繁殖，我们就会得到许多新的抗生素耐药细菌。

然而，如果细菌必须同时对两种物质产生耐药性，而这两种物质在细菌细胞内完全不同的地方发挥作用，那么这项工作就会变得更加困难。

如果你攻击两个不同的过程，对这两个过程产生抵抗力将是一个太大的负担，而且细菌的生存力也会变得更差，”辛格尔顿说。

如果你还创造出一种以细菌产生耐药性的方式进行攻击的抗生素，事情就会变得更加困难。

“在我们的例子中，我们的新候选抗生素所攻击的蛋白质在细菌分裂前复制 DNA 方面发挥着如此关键的作用，如果发生突变，适应性的丧失就会变得如此之大，以至于细菌死亡，”辛格尔顿说。