在阿尔茨海默病和相关痴呆症中，认知能力下降是由正常大脑蛋白 tau 的过度积累引起的。无论tau蛋白在哪里堆积，附近的脑组织就会开始退化并死亡。

现在，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员在小鼠身上发现，大脑中类似阿尔茨海默病的 tau 蛋白沉积物会导致一种称为胆固醇酯的胆固醇的积累，而降低胆固醇酯水平有助于预防脑损伤和行为改变。

“这具有重要的治疗意义，”资深作者 、芭芭拉·伯顿和鲁本·M·莫里斯三世神经病学杰出教授大卫·M·霍尔茨曼医学博士说。“我们在这项研究中使用的化合物具有副作用，因此不适合用于人类。但如果你能开发出一种减少脑细胞内胆固醇酯的疗法，并且不会产生不可接受的副作用，那么它将成为神经退行性疾病测试的有希望的候选者。”

研究结果发表于 11 月 22 日《Neuron》杂志上。

胆固醇和痴呆症之间的联系并不像看上去那么牵强。阿尔茨海默病的最大遗传风险因素是 APOE，这是一种参与激活大脑免疫细胞的基因。当这些细胞以错误的方式或在错误的时间被激活时，它们会损害脑组织。但 APOE 在体内还有另一项重要作用：它在血液中携带胆固醇和其他脂质。通过这种能力，它在动脉粥样硬化中发挥作用。

为了研究 APOE、脂质和脑损伤之间的联系，Holtzman 和第一作者 、博士后研究员Alexandra Litvinchuk 博士研究了带有高风险 tau 基因的小鼠，该基因使它们易于在大脑中积聚 tau 蛋白。这些小鼠在 6 个月大左右开始出现神经退行性病变的迹象。到了 9.5 个月大时，它们的大脑受到严重损害，它们不再能够完成老鼠生活中的日常任务，例如正确地筑巢。这些小鼠还进行了第二次基因修饰：它们自己的 APOE 基因已被去除，并被人类 APOE 基因的变体 — APOE3所取代，这会带来患阿尔茨海默氏症的平均风险;或 APOE4，它会使患阿尔茨海默病的风险增加一倍或三倍，或者根本不被替代。

研究表明 APOE4 与大脑脂质代谢紊乱有关。在携带APOE4的 9.5 个月大的 tau 小鼠中 ，萎缩和受损的相同大脑区域也积聚了过量的脂质，而且以一种奇怪的模式。超过 180 种脂质的水平发生了改变。最显着的差异是这些区域中被称为小胶质细胞的免疫细胞充满了胆固醇酯。 APOE3 没有同样的效果。脑脂质的测量是与 Gilbert Di Paolo 博士领导的 Denali Therapeutics 公司的科学家合作完成的。

“充满脂质的小胶质细胞变得高度炎症，并开始分泌对大脑不利的物质，”霍尔茨曼说。

因此，清除脂质可能会减少大脑炎症和神经退行性变，他说。为了找到答案，Litvinchuk 和 Holtzman 使用了 LXR 激动剂，这是一种降低细胞脂质水平的实验药物的成员。研究人员 从 6 个月大的时候开始，给携带APOE4 的tau 小鼠喂食这种名为 GW3965 的药物。这些小鼠在 9.5 个月大时接受评估，此时它们的大脑通常会遭受相当大的损伤。接受药物治疗的小鼠比接受安慰剂的小鼠保留了更多的脑容量。它们的 tau 蛋白水平也较低，炎症细胞和炎症也较少，大脑中突触的损失较少，并且更擅长筑巢。

进一步的研究表明，LXR 激动剂通过上调Abca1基因发挥作用， 该基因有助于将胆固醇和其他脂质移出细胞。使用遗传方法提高 Abca1 水平与药物治疗具有相同的效果：减少脂质积累、降低 tau 水平、减少炎症并减少神经退行性变。

“令人兴奋的是，我们在动物模型中看到了所有这些影响，该模型与人类神经退行性疾病有很多共同特征，”霍尔茨曼说。“这表明这种方法可能有很大的前景。”

霍尔兹曼补充说，将这种方法应用到人们身上存在一个主要障碍。LXR激动剂还会影响肝脏中的脂质代谢，因此容易引起脂肪肝疾病。化学家正在努力设计没有这种副作用的 LXR 激动剂。如果他们成功了，由此产生的药物可能对心脏病和脑部疾病都有好处。

“在阿尔茨海默病中驱动免疫细胞损害大脑的机制与在动脉粥样硬化中驱动同类免疫细胞造成血管损伤的机制有很多相似之处，”霍尔茨曼说。“在这两种情况下，脂质都会在免疫细胞中积聚，导致它们变得高度炎症并损害附近的组织。消除脂质积累可能对人类健康有双重好处。”